O distrito de Castelo Branco é dominado por três estruturas fundamentais: a região do vale do Tejo, a sul, é uma região vasta de altitudes moderadas (entre os 200 e os 400 m) e poucos acidentes orográficos. A norte, estende-se de nordeste para sudoeste uma segunda região, bastante mais acidentada, que compreende as serras de Alvelos, do Muradal, da Gardunha (1 227 m) e da Malcata, que tem a sua maior extensão já no distrito da Guarda. A noroeste desta área, a Cova da Beira corresponde ao vale do rio Zêzere e de alguns dos seus afluentes. A região oeste do distrito também acompanha o vale do Zêzere, descendo até ele das alturas de Alvelos. Pertence ainda ao distrito a maior parte da vertente sueste da serra da Estrela.
Com o distrito totalmente integrado na bacia hidrográfica do rio Tejo, os principais rios são, além do próprio Tejo, afluentes deste rio ou afluentes dos afluentes. O destaque vai, naturalmente, para o Zêzere e para os seus afluentes, em especial o rio Paul, o rio Meimoa e a ribeira da Sertã. Outros rios relevantes são o rio da Ocreza, o rio Ponsul e o rio Erges, que serve de fronteira com Espanha ao longo de mais de 40 km. Todos estes rios fluem mais ou menos na mesma direção, de nordeste para sudoeste, com excepção do Erges, cujo curso é predominantemente de norte para sul.
Quanto à orografia, as maiores altitudes situam-se na serra da Estrela, com a fronteira do distrito a ficar muito próxima da máxima altitude do continente português (1 993 m). Também nos limites do distrito situam-se outras altitudes elevadas: o ponto mais elevado da serra do Açor (1 418 m) fica na fronteira com o distrito de Coimbra, e a segunda maior elevação da serra da Malcata (1 072 m) situa-se no limite com o distrito da Guarda, muito perto de Espanha. Mesmo no interior do distrito, os pontos mais elevados são os cumes da Gardunha (1 227 m), de Alvelos (1 084 m) e de Muradal (912 m).
Embora a barragem de Castelo de Bode propriamente dita fique fora dos limites do distrito de Castelo Branco, a sua albufeira acaba por ser a maior extensão represada do distrito, mesmo havendo várias outras barragens no Zêzere (barragem da Bouçã e barragem do Cabril), no Tejo (barragem de Fratel no curso português e Embalse de Cedillo no Tejo internacional) e noutros rios e ribeiras (barragem de Corgas na ribeira de Isna, barragem do Pisco no rio Ramalhoso, barragem de Meimoa na ribeira de Meimoa, barragem da Idanha e barragem de Penha Garcia no Ponsul e barragem da Toulica na ribeira de Aravil.
